核医学-テクニックと最新のトピックス
Cardiologist Vol.4 1999,
p285-（三輪書店）より転載（許可済み）
心臓核医学の臨床
金沢大学核医学 中嶋憲一
- 最近の非侵襲的画像検査法の進歩をみると，超音波診断の新しい技術，核磁気共鳴による血流や性状評価，高速CTの利用など，目覚ましいものがある。核医学の画像の特徴はそれが血流，機能，代謝など，本質が機能画像という点にあるが，他のモダリティの画像も，これらの各種機能の一部を見ることができるようになってきた。しかしながら，現在でもトレーサーとしての核医学技術は，他の方法で模倣できない独自の領域をなしている。
- この総説では，心臓核医学の臨床の視点からのまず各種の検査法と放射性医薬品からみて，その特徴を概観し，次いで各種の疾患の側から見てどのように核医学を利用できるのかを述べる。各分野でのその意義は別に扱われることになるので，特徴や利点と欠点に関して，全体的な視野を提供することを本項の目的としたい。
検査法と放射性医薬品から見て
心筋血流の評価
- 201Tl
- 201Tlは，心筋血流を反映する放射性医薬品として1975年に導入されて以来，20年以上の歴史をもつ。特にその運動時の集積低下が安静時に消失するいわゆる「再分布」現象は，心筋の虚血を視覚化できる優れた方法として広く利用されるようになった。当初は虚血の感度良い検出が主たる関心であったが，次第に治療効果の判定，さらには予後予測との関連で信頼性が高い方法として，その地位を確立してきた。
- 201Tlに関する報告は非常にたくさんあるが，過去の報告を見ると，冠動脈疾患の運動負荷による検出感度は約80-98%，特異度は約50-90%であり，平均して感度90%，特異度70%程度と考えられる。血流検査の適応は以下のとおりである。
- 心筋血流イメージングの臨床的適応
- 冠動脈疾患の診断
- 存在診断
- 部位診断（責任冠動脈との関連）
- 程度の診断
- 心筋生存可能性の評価
- 治療のモニター
- 再疎通あるいは血行再建後：PTCA,
PTCR, stent, CABG
- リスクおよび予後評価
- 99mTc標識血流製剤
- 99mTc標識の心筋製剤として本邦で利用できるのは，99mTc
MIBI(methoxy isobutyl
isonitrile)と99mTc
tetrofosminである。いずれも心筋に集積し，貯留するタイプの放射性医薬品であり，後期像でのわずかの再分布や逆再分布は報告されているものの，その差に由来する診断上の注意は必要であるが，積極的にその経時的変化を利用できるほどの大きな変化はない。心筋へのextraction(抽出率)は201Tlより低く，高血流での過小評価は指摘されているが，実用的には血流に比例する薬剤として利用されている。99mTc
MIBI，99mTc
tetrofosminともに，１日法では，負荷-安静または安静-負荷の順で施行される。２回目は１回目の2-3倍の量のRIを投与する。いずれも初回の画像は重なりのない画像が得られるので，原則的には第１回目が負荷の場合は虚血の検出に優れ，安静の場合は生存性評価に適している。
- 負荷検査の意味
- 心筋血流の低下と冠動脈狭窄の関係をみると，安静状態では血流が高度狭窄になるまで維持されており狭窄が80-90%を越えると低下が始まり，運動負荷状態では75%を越えると低下が始まる。そこで負荷を加えることにより，一過性虚血を誘発し，より軽度の狭窄を診断できる。血流情報である核医学検査も当然この実際の血流所見を反映することになるので，冠動脈造影の所見と併せて心筋へ実質的にどのような影響が及んでいるかを評価できることになる。
- ゲート心筋検査
- ゲート心筋検査も最近実用的に施行できるようになった。以前より心電図同期が有用であることが指摘されながらも，収集時間と再構成時間の延長，最終的表示フォーマットの不統一などが臨床応用を困難にしてきた。しかし，コンピュータの処理能力の格段の飛躍や低コスト化，そして，いわゆる定量的ゲートSPECT処理(QGS)プログラムの利用は，ゲートSPECT法のルーチン応用を可能にした。これは血流検査と同じ放射性医薬品を用いて，同時に壁運動異常が評価できることで，診断精度の改善，乳房や横隔膜による吸収アーチファクトの軽減，さらには心臓核医学検査の種類が増える中で経済的な効果も期待できる方法となっている。
RI
アンジオグラフィ
- RIアンジオグラフィあるいはRI心室造影として古くから行なわれてきた方法には，第一回循環時法（ファーストパス法）と平衡時マルチゲート法が含まれている。
- 第一回循環時法はボーラス静注された99mTc標識製剤が右心，肺，左心を通過する際のデータを短時間のタイムベースで収集し，右室および左室の容積曲線，駆出分画，循環時間や拍出量の評価を行なうものである。利点としては，短時間で収集が終了すること，右心機能の評価がしやすいこと，右前斜位から画像を得易いこと，最近用いられるようになった99mTc
MIBIや99mTc
tetrofosminの静注時に同時にデータ収集できることがあげられる。一方，欠点としては，通常のアンガー型カメラでは係数率が低いため，特別な高感度コリメータを用いるか，あるいは多結晶型カメラを必要とすることである。
- 一方，平衡時法は99mTc赤血球あるいはアルブミンが平衡に達した後，心電図同期で多方向より収集するものであり，通常5-10分，運動負荷時には最短で90秒の収集時間が必要となる。本法の利点としては，局所壁運動や容積曲線，駆出分画などのパラメータが安定したデータで得られることである。エコーでも可能であるが，全体像を再現性良く評価できる点で，優れている。生理的な条件下での運動負荷において機能変化を評価できる点でも本法の価値は大きく，予備能評価や，治療効果判定にも有用である。，欠点としては，ビート毎の解析ができず心拍同期データの加算が必要なため，時間を要すること，不整脈の影響をうけること，ベッドサイドで実施できず専用装置を必要とすることである。
脂肪酸イメージング
- 心筋においては，通常の好気的状態で，脂肪酸のβ酸化が心筋のエネルギー代謝の6-7割を占めている。そこで，心筋代謝を考えるときにPETであれば，18F
FDGや11Cパルミチン酸などが利用されてきた。123I
BMIPP(p-iodopehnyl-3 (R,S)-methylpentadecanoic
acid)は，本邦でいち早く開発され臨床応用に進んだシングルフォトン代謝製剤であり，その代謝経路や動物実験での集積様式などの基礎的検討や臨床応用も多くが国内のものである。BMIPPは一部が早期に逆拡散を示すが，脂質プールに長時間貯留し，一部がα酸化を経てβ酸化にいたる。この過程は緩徐であり，SPECT撮像には都合の良い因子となっている。また，梗塞域で低値を示すことや集積がATPと相関することも知られており，代謝を反映する薬剤として興味がもたれている。
- この放射性医薬品の応用の利点の一つは，虚血性心疾患において特にその急性心筋梗塞早期における血流とのミスマッチ所見を示すことで，この領域では心収縮の予備能が保持され生存心筋の一指標とみなされることが報告されている。BMIPPの経験の中から無集積の症例があることが明らかとなり，CD36欠損との関連が注目されるようになった。さらに肥大型心筋症および拡張型心筋症においても，血流とミスマッチを示す心筋障害部での低下があり，重症度や予後との関連が検討されている。
交感神経イメージング
- 当初，褐色細胞腫や神経芽細胞腫の診断と治療のために開発が進められた131I
MIBG(meta-iodobenzylgunidine)は，123I
MIBGの形では交感神経イメージング製剤として利用されてている。心臓は交感神経に富む臓器でありノルエピネフリンの類似物質として神経終末に集積する。特異的なuptake-1再摂取の経路にのって集積し，貯蔵され，放出されるが，伝達物質ではないため，受容体には結合しない。当初は非特異的な集積が多い可能性も指摘されていたが，移植心での取り込みが少ないことより，非特異的集積は多くないものと考えられている。
- この薬剤の利点としては，まず交感神経という従来の画像診断で見ることのできない情報を含むことがあげられる。画質は心筋集積が投与量の1-2%なのでやや低いがSPECT撮像にも十分であり，また集積の低下や不均一性も交感神経の障害の一面として意味をもつ。また，前面像での心/縦隔平均カウント(H/M)比や，取り込み率，洗い出しなど，数値化することによる益もある。冠動脈疾患において除神経領域を描画することができ，その一部に再神経支配が見られる。血流がある除神経領域はいわゆる"denervated
but
viable"の領域として注目され，回復可能性，心筋の収縮の抑制，stunningとの関連も検討されている。
- また，肥大型心筋症の肥厚部では取り込みの低下と洗い出しの亢進が見られ，重症度との相関や，以後の不整脈を中心とする心事故の発生率も高い。拡張型心筋症においても，その集積の低下は早期より指摘されていたが，心不全の予後がH/M<1.20（画像上はほとんど取り込みがない症例に相当する）では不良であることが示され，追試が行なわれているが，大規模な調査はないものの，その傾向が示されている。
- このほか，糖尿病，自律神経障害に伴う起立性低血圧，心室性頻拍症，虚血性心疾患，パーキンソン病，QT延長症候群，X症候群，アドリアシン(doxorubicin)心筋障害など，各種の病態で異常を示すことが報告されている。
障害心筋イメージング
- 急性梗塞心筋に集積するいわゆる陽性描画薬剤として現在臨床的に利用できるものは，99mTc
ピロリン酸（PYP）である。ピロリン酸は心筋血流が30-40%のときに最もよく集積するとされており，梗塞周辺部の虚血部に集まるが，梗塞中心部の壊死部ではむしろ集積が低値である。臨床的には無痛性で梗塞の有無が問題になることもあるが，その存在診断としての本法の価値はむしろ小さい。最近の治療手段の進歩により，急性期において再灌流療法が施行され，カテーテルによる冠動脈形成術やステントも広く行われている。そこで多くの場合に，99mTc
PYP検査が施行される時点では，再灌流療法が施行されていることになる。この場合，より早期に99mTc
PYP集積が陽性化することが知られており，再灌流心筋障害の程度と相関する。また，201Tlとの２核種同時収集も有用性が高く，集積が少ない場合の部位の同定や，201Tl集積とのオーバーラップ現象により梗塞心筋と生存心筋の混在部を評価することもできる。心内膜下の梗塞をこの方法で見つけられることもあるがその診断精度は確立されていない。
- 一方，111In抗ミオシン抗体による心筋障害イメージングは，壊死心筋と良く相関し，定量化により優れた方法である。梗塞の他に，心筋炎や心筋症，移植後の拒絶など，興味深い応用も報告されているが，残念ながら本邦では未だ利用できない状況にある。
ポジトロン製剤
- サイクロトロン製造によるポジトロン核種として用いられる11C，13N，15Oは体内の構成の基本的元素であり，より生理的生化学な機能評価に期待のもたれる領域である。現状では，13Nアンモニア，15O水による心筋血流，18Fフルオロデオキシグルコース(FDG)による糖代謝，11C酢酸や11O酸素による酸素代謝，11Cパルミチン酸による脂肪酸代謝，11C標識による受容体などの検査が施行されている。研究的な利用の面では潜在的な有用性が大きな領域であるが，臨床的な実用性から関心の高い領域はviability評価としての18F-FDGの利用である。現在，保険適応の認可に向けて準備が進められており，サイクロトロン保有施設だけでなく，半減期110分を利用して供給体制が整備されれば，SPECT装置に同時計数回路を装備した装置やコリメータ方式でFDG検査できる可能性がでてくる。PET施設がどの程度普及するのか，いわゆるFDG-SPECTがこれから実用的な手段となりうるのかどうか，今後の展開が期待できる領域である。
病態と疾患から見て
さて，核医学の検査法だけでも多彩になってくる中で，病態あるいは疾患からみてどのような検査法が勧められるのだろうか。一定のガイドライン作成の試みはAHA/ACC，米国心臓核医学会(ASNC)，国内でも循環器学会，アイソトープ協会規格化委員会などで施行されている。このような考え方は，費用と受益性のバランスを考える上でも重要な視点となっている。ここでは，いくつかの臨床的な課題を取り上げ，それに心臓核医学がどのように対応できるのかを見たい。
冠動脈疾患の検出
- 冠動脈造影は冠動脈疾患の有無を考えるときに基本となる検査法であるが，冠動脈狭窄と末梢の心筋の生死あるいは血流予備能は必ずしも１対１に対応しない。それ故に，冠動脈狭窄と虚血領域に関して，相互に対応させて評価することが重要である。冠動脈疾患の検出率に関しては多くの報告があるが，一般的に冠動脈疾患の検出率は，前述のとおり，感度90%程度，特異度70%程度であり，診断精度の高い方法として利用されている。
- 労作性狭心症患者のPTCA
後再狭窄。Tl-201の運動負荷・再静注検査時の短軸断層像を示す。冠動脈造影上，右冠動脈に90％狭窄を認めたが，PTCAにより虚血が消失している。6ヶ月後に施行されたSPECTで再び虚血が出現し，冠動脈造影では99％の狭窄であった。
- 薬剤効果の判定。Tl-201の運動負荷・再静注検査時の短軸断層像を示す。冠動脈造影で右冠動脈の90％，左冠動脈前下行枝の＞50％狭窄が認められた（左図）。硝酸イソソルビドとニフェジピンの服薬による経過観察後に再検したSPECTでは虚血が消失している（右図）。
急性梗塞でのarea
at riskの評価
- 急性梗塞の患者において，area at
riskを評価することができる。冠動脈内血栓溶解(PTCR)や冠動脈形成術(PTCA)により，再疎通の評価はできるが，実際にどの程度の心筋がrisk
areaなのかは確認が難しい。そこで，99mTc
MIBIあるいはtetrofosminを急性期の再疎通前に投与すると血流を再疎通前の状態に固定できる。再疎通が成功した時点でイメージングを行えば，area
at
riskを評価でき，後日の血流シンチと合わせると，salvageされた心筋量を知ることができる。この方法は，急性期に直ちに核医学部門に連絡し，管理区域内で99mTc標識と注射を行い，術後数時間を経た後に撮像する必要があるので，循環器内科部門との密接な連携を必要とする。このため，方法的には興味深いが実用性の点で制限がある。
- 一方，近似的にarea at
riskを反映すると考えられる検査法として，123I
BMIPPと123I
MIBGがある。いずれも，急性期には血流に比較して広範囲の欠損を示すことが知られている。この場合，BMIPP，MIBGともに発症直後でなくとも亜急性期でも差を認めることが多い。この差の一部はstunningと関連する可能性もあるが，area
at riskとの相関が証明されれば，実用性の高い方法となりうる。
無症候性心筋虚血の検出
- 心筋の虚血から胸痛の出現に至るまでにはいくつかの段階がある。まず，狭窄に伴い血流の不均一性が生じると，局所の心機能障害が起こり，血流低下，心室全体の機能異常へと進む。その後，心電図でのST低下が生じ，最終的に狭心痛として自覚されることになる。Cohnは無症候性虚血を３型に分類しているが，
- I型は全ての虚血所見があるが狭心症や梗塞の既往がなく全く無症状の場合，
- II型は心筋梗塞後無症状であるが心筋虚血所見を呈する場合，
- III型は狭心症症例で有症状だが無症候性虚血も伴う場合である。
- I型の場合，臨床的に問題にならないため，その検出は一般的に容易ではない。一方，II，III型の場合，その頻度が高く，予後不良であることも知られている。核医学のこの領域での貢献を考えると，心電図でのモニターにより虚血所見をとらえるよりも，画像あるいは機能的な変化としてとらえることができる可能性がある。例えば，心機能の連続的モニターである携帯型VEST装置は，無症候のEF低下が，心電図変化や胸痛を伴わずに高率に生じていることを示している。さらに，201Tlによる負荷心筋検査でも，II，III型に分類される無痛性虚血がでることは日常の心臓核医学検査のなかでもしばしば経験される。冠攣縮性狭心症では，運動時の虚血がない症例でも，BMIPPやMIBGの低下が70-80%程の症例で生じている。これらの放射性医薬品が無症候性虚血検出にどの程度有効なのかは，今後の検討課題である。
生存可能性，viability
- 心筋梗塞後の機能的回復すなわち壁運動回復の可能性を知ることは，臨床的に要請の多い領域であり，PTCAやCABG
の適応と関連して，核医学の重要な視点となっている。
- 201Tlによる古典的な負荷時の虚血と再分布が認められる場合は，一過性虚血としてviableと考えられるが，一方，固定性欠損場合にnon-viableと判定すると生存心筋を過小評価することが明らかとなっている。このために，少量の201Tlを負荷SPECT後に追加する再静注法や，24時間の後期像で通常の3-4時間以後の更なる再分布をみる方法が提案され，その有効性が確認されてきた。また，安静時法や安静注射後の再分布を見る方法も，生存性の評価を改善させるが，再検査が必要になる。心筋の最大カウントに対する相対的取り込みを安静で定量評価し，>50%のカウントを生存可能性ありとする基準も有効である。
- 99mTc心筋血流製剤のMIBIとtetrofosminでは，再分布がないので，負荷-安静時のfillingを見るか，安静時の低下部取り込みの定量により>50-60%であれば，生存可能性ありと判定できる。
- しかしながら，現状で最も信頼できる方法として確立されているのは，ポジトロン核種である18F-FDGによる方法である。血流の低下部で，糖代謝が亢進しているかあるいは維持されている所見は，心機能の回復を予測できる。FDG集積のある領域は，以後の心事故の発生率が高いとの報告もあり，治療との関連でも意味をもっている。さらにStunningやhibernationの病態把握の点からも，この代謝画像の検討が進められている。
予後判定
- 心筋梗塞の予後判定の観点からも核医学の果たす役割が注目できる。冠動脈造影での狭窄の所見はあっても201Tlで正常であれば予後は良好で，心臓死や梗塞などの心事故発生率は低いため，米国心臓核医学会も，心筋血流シンチグラフィが正常であれば，12月以内の冠動脈造影は不要との立場をとっている。一方，虚血所見は，無症候であっても，予後不良のサインとなる。また，負荷時の血流欠損の大きさや重症度が心事故と関連することも知られている。一方，壁運動評価による安静時駆出分画の低下や負荷時の低下も予後不良の指標となるが，これは手軽にベッドサイドで施行できる心エコーなどでも評価できることを考えると，心筋血流や代謝に関連する異常所見が，核医学の特有の領域であり，また有効性が確認されてきた手法である。
被曝線量
- 核医学による被曝線量は一般に0.30-10mGy程度である。他の検査と比較すると胸部X線が0.3,胃の検査が4,冠動脈造影は数100-数1000
となる。因みに１年間に自然界から受ける放射線量は2.4
mSv程度である。
放射性医薬品の被曝線量(MIRD法による,
単位 mGy/37MBq）
|
|
全身
|
生殖腺（精巣）
|
生殖腺（卵巣）
|
|
Tc-99m (free)
|
0.11
|
0.09
|
0.30
|
|
Tl-201
|
1.00
|
2.20
|
2.50
|
|
Tc-99m MIBI
|
0.09
|
0.09
|
0.52
|
|
Tc-99m
tetrofosmin
|
0.14
|
0.12
|
-
|
|
Tc-99m PYP
|
0.15
|
0.59
|
0.38
|
|
Tc-99m RBC
|
0.12
|
0.27
|
0.16
|
|
Tc-99m HSA-D
|
0.15
|
0.11
|
0.16
|
|
I-123 BMIPP
|
0.37
|
0.28
|
0.41
|
|
I-123 MIBG
|
-
|
0.20
|
0.30
|
|
In-111 WBC
|
-
|
1.60
|
4.40
|
|
Ga-67 citrate
|
2.60
|
2.40
|
2.80
|
おわりに
核医学の基本的な特徴は，トレーサーの選択により様々な心筋機能の断面をみることができることであり，虚血診断だけだなく，生存心筋評価や予後評価へと進んでいる。これらのほとんどは非侵襲的に得られる情報であり，定量的評価が活かしやすいことも核医学の利点となっている。これらの有利な点を活かした有効な心臓核医学の進展を願っている。
文献
- 心臓核医学に関する書籍として
- 西村恒彦編。目で見る循環器病シリーズ10，「心臓核医学検査」（改訂版），メジカルビュー，1998
- 玉木長良監修。「心臓核医学の基礎と臨床」。メジカルセンス，1998
- 玉木長良編。心臓病プラクティス10，「心臓核医学を活かす」。文光堂，1996
- 利波紀久・久保 敦司編。「最新臨床核医学」（改訂第３版），金原出版，1999
- 心筋SPECT定量法
- 西村恒彦編。「SPECT機能画像，定量化の基礎と臨床」。メジカルビュー，1998
- 診断基準
- 日本循環器学会学術委員会（1995-1997年度報告）。「診療基準研究：新しい循環器用放射性医薬品の臨床的適応の基準化に関する研究」。Jpn
Circ J 1998; 62:788-839
- 循環器画像診断ガイドライン，「RI新核種」「ポジトロンCT」。Jpn
Circ J 1995; 59:949-960
- 日本アイソトープ協会医学・薬学部会核医学イメージング規格化小委員会。「日常臨床医おける心臓核医学検査の選択に関する試案」，Radioisotopes
1996; 45: 184-196
- Strauss HW, Miller DD, Wittry MD, et al. Procedure
guidelines for myocardial perfusion imaging. J Nucl Med 1998;
5: 918-923
- Garcia EV, et al: Imaging guidelines for nuclear cardiology
procedures. American Society of Nuclear Cardiology. J Nucl
Cardiol 1996; 3:G1-46.
- DePuey EG, Port SP, Wackers FJTh, et al: Non-perfusion
applications in nuclear cardiology: Report of a task force of
the American Society of Nuclear Cardiology. J Nucl Cardiol
1998; 5: 218-231
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